In vivo brain delivery of BBB-enabled iduronate 2-sulfatase in rats
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Iduronate-2-sulfatase (IDS) deficiency (MPS II; Hunter syndrome) is a disorder that exhibits peripheral and CNS pathology. The blood brain barrier (BBB) prevents systemic enzyme replacement therapy (ERT) from alleviating CNS pathology. We aimed to enable brain delivery of systemic ERT by using molecular BBB-Trojans targeting endothelial transcytosis receptors. Methods: Single-domain antibody (sdAb)-enzyme fusion protein constructs were prepared in Yarrowia lipolytica . sdAb affinity and BBB permeability were characterized using SPR and an in vitro rodent BBB assay, respectively. In vivo pharmacokinetic (PK) analysis was performed in rats. Quantification of fusion protein amounts were performed using LC-MS. Results Fusion proteins consisting of IDS and BBB-transmigrating sdAbs, albumin binding sdAbs or human serum albumin (HSA) were evaluated for their in vitro BBB permeability. IGF1R3H5-IDS was selected for in vivo PK analysis in rats. IDS and IGF1R3H5-IDS exhibited very short (< 10 min) serum half-life (t 1/2α ), while constructs containing either HSA or anti-serum albumin sdAbs (R28 or M79) showed 8–11 fold increases in the area under the curve (AUC) in serum. CSF analysis indicated that IGF1R3H5 increased brain exposure by 9 fold (AUC) and constructs containing HSA or R28 exhibited 42–52 fold increases. Quantitation of brain levels confirmed the increased and sustained delivery of IDS to the brain of HSA- and R28-containing constructs. Lastly, analysis of brain fractions demonstrated that the increases in brain tissue were due to parenchymal delivery without fusion protein accumulation in brain vessels. Conclusions These results demonstrate the utility of IGF1R-targeting sdAbs to effect brain delivery of lysosomal enzymes, as well as the utility of serum albumin-targeting sdAbs in t 1/2 extension, to increase brain delivery of rapidly cleared enzymes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».