ANGPTL6 variant induces cerebral vascular dysfunction and predisposes to intracranial aneurysm in mice
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Intracranial aneurysm (IA) is a common cerebrovascular abnormality characterized by localized dilation and wall thinning in intracranial arteries, that frequently leads to fatal sub-arachnoid hemorrhage. Pathophysiological mechanisms responsible for AI remains largely unknown, but increasing evidence suggest that genetic susceptibility plays a predominant role. We recently identified a rare nonsense variant in ANGPTL6 gene that prevented angiopoietin-like 6 (ANGPTL6) secretion and predisposed to IA. The aim of this study is now to understand why the ANGPTL6 variant predisposes to IA. Methods Angptl6 -knock in mice were generated by homologous recombination. Cerebral arteries of the circle of Willis have been analyzed under basal and hemodynamic overload conditions. Functional properties of cerebral arteries have been analyzed by pressure arteriography. Effect of recombinant ANGPTL6 have been assessed on vascular smooth muscle cells and ANGPTL6 partners have been analyzed by surface plasmon resonance. Results Angptl6 -knock in mice display endothelial dysfunction expressed by reduced NO production in response to flow in cerebral arteries. They present exaggerated dilatation of cerebral arteries under hypertensive stress, and aggravated wall damage and aneurysmal remodeling of the intima and media at arterial bifurcations of the circle of Willis under hemodynamic overload. Matrix bound ANGPTL6 decreased VSMC migration and increased adhesion and FAK signaling activation, without affecting VSMC phenotype. Surface plasmon resonance analyses identified αvβ5 integrin as a new ANPTL6 receptor. Conclusions Angptl6 -knock in mice mimicked the main features of IA in humans. ANGPTL6 appears to be an extracellular matrix component regulating vascular cell function, which may be involved in mechanosensing and generating adapted vascular cell responses to hemodynamic stress. Non-secreted ANGPTL6 variants would result in the loss of this function, thus favoring IA under conditions of hemodynamic overload.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».