RSK1 is an exploitable dependency in myeloproliferative neoplasms and secondary acute myeloid leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Myeloid malignancies are heterogenous disorders characterized by distinct molecular drivers but share convergence of oncogenic signaling pathways and propagation by ripe pro-inflammatory niches. Here, we establish a comprehensive transcriptional atlas across the spectrum of myeloproliferative neoplasms (MPN) and secondary acute myeloid leukemia (sAML) through RNA-sequencing of 158 primary samples encompassing CD34+ hematopoietic stem/progenitor cells and CD14+ monocytes. Supported by mass cytometry (CyTOF) profiling, we reveal aberrant networks of PI3K/AKT/mTOR signalling and NFκB-mediated hyper-inflammation. Combining ATAC-Seq, CUT&Tag, RNA-seq, and CyTOF, we demonstrate that targeting of ribosomal protein S6 kinase A1 (RSK1) suppresses NFκB activation and diminishes pro-inflammatory mediators including tumor necrosis factor (TNF) associated with MPN disease severity and transformation. We further evaluate a therapeutic approach utilizing a first-in-class RSK inhibitor, PMD-026, currently in Phase 2 development for breast cancer, for use in myeloid malignancies. Treatment with PMD-026 suppressed disease burden across seven syngeneic and patient-derived xenograft leukemia mouse models spanning the spectrum of driver and disease-modifying mutations. These findings uncover a therapeutic avenue for a conserved dependency across MPN and sAML. Secondary acute myeloid leukemias (sAMLs) evolving from myeloproliferative neoplasms (MPNs) associate with poor prognosis. Here authors identify RSK1 as a vulnerability for MPN and sAML and show the efficacy of a first-in-class RSK inhibitor, PMD-026, against these types of myeloid malignancies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».