Redefining NSP12 activity in SARS-CoV-2 and its regulation by NSP8 and NSP7
Notice bibliographique
Résumé
RdRp is a critical component of an RNA virus life cycle. Among coronaviruses, NSP12 , along with one copy of NSP7 and two copies of NSP8 , forms the RdRp holoenzyme and exhibits polymerase activity. While coronavirus RNA replication is sufficiently understood, the interplay among these NSP s and its influence on RNA binding and nascent strand synthesis remains poorly understood. Here, we reconstituted a functional RdRp holoenzyme using recombinant SARS-CoV-2 NSP12 , NSP7 , and NSP8 in vitro . Molecular interactions among NSP s and their effect on the polymerase activity were investigated, wherein NSP12 alone exhibited notable activity, which was further enhanced by the presence of both NSP7 and NSP8 . The presence of only one cofactor, either NSP7 or NSP8 , completely inhibited NSP12 activity and led to RNA template detachment. Computational analyses of different NSP12 complexes suggested that binding of NSP7 or NSP8 alone to NSP12 constricts the RNA entry channel, which was higher in the presence of NSP8 , making it inappropriate for RNA entry/binding. We conclude that NSP7 and NSP8 together synergize to enhance the NSP12 activity, but antagonize when alone. These findings have implications for novel drug development, and compounds inhibiting NSP7 or NSP8 interactions with NSP12 can be lethal to coronavirus replication.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».