Improved Structure-Based Histidine p<i>K</i><sub>a</sub> Prediction for pH-Responsive Protein Design
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide The near neutral p K a of histidine is commonly exploited to engineer pH-sensitive biomolecules. For example, histidine mutations introduced in the complementarity-determining region (CDR) of therapeutic antibodies can enhance selectivity for antigens in the acidic microenvironment of solid tumors or increase dissociation rates in the acidic early endosomes of cells. While solvent-exposed histidines typically have a p K a near 6.5, interacting histidines can experience p K a shifts of up to 4 pH units in either direction, making histidine one of the most variable titratable residues. To assist in selecting potential histidine mutation sites, p K a prediction software should achieve an accuracy significantly better than the current standard of around 1.0 pH unit. However, the limited availability of experimental histidine p K a measurements hinders the use of AI-based methods. This study evaluates histidine p K a predictions using Amber force field electrostatics combined with a continuum solvent model, previously calibrated in the solvated interaction energy (SIE) function for binding affinity predictions. By incorporating limited rotameric sampling, proton optimization, and an empirical correction for buried side-chains, the method achieves a mean unsigned error of 0.4 pH units across a diverse set of 91 histidines from 38 distinct protein structures obtained from the PKAD database. This approach should improve the in-silico design of pH-responsive mutations. The method is implemented in the software program JustHISpKa ( https://mm.nrc-cnrc.gc.ca/software/JustHISpKa ).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».