Activation of protein kinase C decreases equilibrative nucleobase transporter 1-mediated substrate uptake via phosphorylation of threonine 231
Notice bibliographique
Résumé
Protein kinase C (PKC) signalling has been shown to be dysregulated in various cancers including acute lymphoblastic leukemia (ALL). We have previously determined that changes in the expression levels of SLC43A3-encoded equilibrative nucleobase transporter 1 (ENBT1) can significantly alter 6-mercaptopurine (6-MP) toxicity in ALL cells. 6-MP is a common drug used in ALL chemotherapy. Furthermore, it has been reported that activation of PKC by phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) impacts nucleobase uptake via an ENBT1-like transporter in Lilly Laboratories Culture-Porcine Kidney 1 (LLC-PK1) cells. We hypothesized that activation of PKC would also alter ENBT1-mediated uptake of nucleobases in leukemia cell models. Using MOLT-4, SUP-B15, and K562 cells, we incubated the cells with PMA or its inactive isoform 4α-PMA for 30 min and determined changes to ENBT1-mediated substrate uptake. All of the cell lines tested showed decreased ENBT1-mediated substrate uptake when exposed PMA, relative to that observed using 4α-PMA. Pre-incubation with the broad-spectrum PKC inhibitor, Gö6983, reversed the decrease caused by PMA. Finally, to determine the residue responsible for this PKC-mediated effect, we transiently transfected HEK293 cells (which do not express endogenous ENBT1) with wild-type SLC43A3 transcript or constructs mutated to modify the predicted PKC sites in ENBT1. We found that the mutation of threonine 231 to alanine prevents the decrease in ENBT1-mediated uptake following incubation with PMA, suggesting its involvement. This study shows that activation of PKC decreases ENBT1-mediated uptake, suggesting that aberrant activation of PKC in ALL could decrease ENBT1-mediated 6-MP uptake potentially leading to decreased therapeutic efficacy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».