Huntingtin plays an essential role in the adult hippocampus
Notice bibliographique
Résumé
The consequences of non-pathogenic huntingtin (HTT) reduction in the mature brain are of substantial importance as clinical trials for numerous HTT-lowering therapies are underway; many of which are non-selective in that they reduce both mutant and wild type protein variants. In this study, we injected CaMKII-promoted AAV-Cre directly into the hippocampus of adult HTT floxed mice to explore the role of wild-type huntingtin (wtHTT) in adult hippocampal pyramidal neurons and the broader implications of its loss. Our findings reveal that wtHTT depletion results in profound macroscopic morphological abnormalities in hippocampal structure, accompanied by significant reactive gliosis. At the synaptic level, we identified a marked reduction in presynaptic terminals 1-2 months following wtHTT loss; this was contrasted by an increased density of postsynaptic mushroom spines and larger amplitudes of spontaneous excitatory postsynaptic currents, indicative of disrupted synaptic homeostasis. Furthermore, intrinsic neuronal excitability was significantly diminished in CA1 pyramidal neurons lacking wtHTT, and we observed a complete loss of NMDA receptor-dependent long-term potentiation. Unexpectedly, synapse density returned to control levels 6-8 months following wtHTT loss, despite the ongoing presence of macroscopic morphological abnormalities, altered anxiety-related behaviors and clear impairments in spatial learning and memory. Overall, these findings uncover a previously unrecognized role of wtHTT as a critical regulator of hippocampal function in the mature brain, and highlight the hippocampus as a potentially vulnerable region to the adverse effects of non-selective HTT reduction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».