P0506 AZD7798, a monoclonal antibody depleting CCR9+ T cells, with the potential to target hard-to-treat small bowel Crohn’s disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Crohn’s disease (CD) can affect any part of the gastrointestinal tract, but about 30% of patients have inflammation restricted to the ileum. In clinical trials, patients are typically enrolled irrespective of the disease localisation, with clinical outcomes focusing on a broad patient population. Anecdotally, small bowel healing in CD is often reported as challenging. Our aims were to investigate the unmet need in treating ileal CD and explore potential drug targets for this patient subpopulation. Methods A systematic review and meta-analysis was conducted of efficacy by disease location (Montreal classification L1 + L2) in placebo-controlled clinical trials in CD. As this revealed markedly different outcomes in ileal compared to colonic CD, transcriptomic data from 1185 small and large intestine biopsies of 594 CD patients were explored to identify potential small bowel specific drug targets, from which the chemokine receptor CCR9 emerged as high interest. AZD7798, a monoclonal antibody designed to deplete CCR9+ T cells, was evaluated in a randomized, placebo-controlled, double-blind first-in-human healthy volunteer study (NCT05452304), and in small bowel Crohn’s patients in a PET imaging study (NCT06053424). Results In the meta-analysis, marked differences were observed in efficacy of existing CD treatments in small compared to large bowel disease (Fig.1). Outcomes across mechanisms of action were not significantly different from placebo in small bowel CD (OR 1. 07, 95% CI 0.64-1.78, p=0.79) yet were superior in colonic CD (OR 3.86, 95% CI 2.75-5.42, p<0.001). Next, transcriptomic analyses identified CCR9 and its ligand CCL25 as highly and selectively expressed in terminal ileum compared to large bowel. Subsequently AZD7798, a CCR9+ T cell depleting antibody, was evaluated in 106 healthy participants in a first-in-human study, and in 6 CD patients in a Phase 1b study. There were no SAEs or treatment discontinuations, and rapid and sustained depletion of CCR9+ T cells in blood was observed in both studies. Moreover, AZD7798 reduced target cells in small bowel in CD patients as detected using a novel CCR9 tracer (Fig.2). Conclusion Ileal CD represents a high unmet need patient subpopulation, where existing treatments appear less effective than for colonic disease. CCR9 is identified as an attractive target for small bowel-dominant inflammation. AZD7798, a first-in-class CCR9+ T cell depleting antibody, demonstrated acceptable safety and tolerability alongside sustained CCR9+ T cell reductions in blood and small intestine.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,005 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».