Characterization of the Active Enantiomer and Mapping of the Stereospecific Intermolecular Pattern of a Reference P2X7 Allosteric Antagonist
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide The P2X purinergic receptor 7 (P2X7) has an essential role in inflammation, innate immunity, tumor progression, neurodegenerative diseases, and several other diseases, leading subsequently to the development of P2X7 modulators. AZ11645373 is a frequently studied P2X7 antagonist tool compound but always used as a racemic mixture. Racemic AZ11645373 can be separated into its respective enantiomers by chiral chromatography, albeit in small batches, and these were stereochemically intact over two years later, by chiral high-performance liquid chromatography (HPLC) analysis. On a higher scale, significant decomposition is observed during purification. One of the enantiomers was crystallized as a palladium complex, and its ( R )-configuration was determined by single-crystal X-ray diffraction, further confirmed, in solution, by vibrational circular dichroism. Biological studies demonstrated that both ( S )- and ( R )-forms were able to fully inhibit human P2X7, but ( R )-AZ11645373 was more potent, with an IC 50 of 32.9 nM. Contrary to its effect on human P2X7, ( S )-AZ11645373 was ineffective on mouse P2X7, while the ( R )-AZ11645373 enantiomer was a full antagonist. These results demonstrated that the antagonistic effects of racemic AZ11645373 are mainly due to its ( R )-enantiomer. Site-directed mutagenesis and molecular dynamics simulations indicated that the ( R )-enantiomer may form specific interactions with Phe95 and the antagonists bound to other P2X7 monomers. Phe95 is situated in the allosteric binding site at the edge of the upper vestibule and appears to be the pivotal molecular gateway between AZ11645373 allosteric binding and locking of the closed state of the P2X7 channel. All together, these structure–function relationships should be helpful for drug design of P2X7 modulators.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».