Caution when using network partners for target identification in drug discovery
Notice bibliographique
Résumé
Identifying novel, high-yield drug targets is challenging and often results in a high failure rate. However, recent data indicate that leveraging human genetic evidence to identify and validate these targets significantly increases the likelihood of success in drug development. Two recent papers from Open Targets claimed that around half of US Food and Drug Administration-approved drugs had targets with direct human genetic evidence. By expanding target identification to include protein network partners-molecules in physical contact-the proportion of drug targets with genetic evidence support increased to two-thirds. However, the efficacy of using these network partners for target identification was not formally tested. To address this, we tested the approach on a list of robust positive control genes. We used the IntAct database to find physically interacting proteins of genes identified by exome-wide association studies (ExWASs), genome-wide association studies (GWASs) combined with a locus-to-gene mapping algorithm called the Effector Index, and Genetic Priority Score (GPS), which integrated eight genetic features with drug indications from the Open Targets and SIDER databases. We assessed how accurately including interacting genes with the ExWAS-, Effector Index-, and GPS-selected genes identified positive controls, focusing on precision, sensitivity, and specificity. Our results indicated that although molecular interactions led to higher sensitivity in identifying positive control genes, their practical application is limited by low precision. Expanding genetically identified targets to include network partners using IntAct did not increase the likelihood of identifying drug targets across the 412 tested traits, suggesting that such results should be interpreted with caution.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,227 | 0,391 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,004 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,005 | 0,005 |
| Études des sciences et des technologies | 0,003 | 0,006 |
| Communication savante | 0,011 | 0,010 |
| Science ouverte | 0,007 | 0,008 |
| Intégrité de la recherche | 0,005 | 0,012 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,006 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».