Impact of mechanical compressive stress on pancreatic cancer progression
Notice bibliographique
Résumé
Context: Mechanical compressive stress arises during pancreatic cancer progression (PDAC). In vitro, compression forces decrease PDAC cell proliferation, increase invasiveness, and induce resistance to chemotherapies. In vivo, the importance of compression is unknown. In PDAC, increased compressive stress happens simultaneously with the second wave of genetic alterations (p53 mutations/truncations) after KRAS oncogenic mutations; it is also linked with overexpression/activation of the PI3-Kinases (PI3K) pathway. We think that compression favors selective genetic backgrounds that modify the signaling environment in cells and thus cell fate. Experimental design: We generated compressive stresses to spheroids derived from PDAC cells with KRAS G12D mutation, in which p53 R172H mutation or p53 R172H;R210* truncation are induced sequentially. Further, we applied a compressive stress to KRAS G12D ±p53 R172H /p53 R172H;R210* mutated mouse allografts using a compressive device. We also used the punch method in order to evaluate the relaxation of tumors depending on their genetic background. Results: Compression decreased the spheroid growth (<30%). However, p53 R172H mutated PDAC cells developed a resistance to compression and continued to proliferate. This mutation associated with a truncation of p53 accentuated this resistance, even bringing a proliferative advantage. A transcriptomic analysis of KRAS G12D , p53 mutated and p53 truncated spheroids under compression was performed. This analysis showed a modification in adhesion properties via plasma membrane and RTK signaling activity, mechanisms regulated by PI3K pathway. In parallel, we observed, in vivo, that the growth of KRAS G12D mutated tumors decreased by 40% under compression, whereas the size of tumors with p53 R172H;R210* truncated form was similar with or without compression. Finally, KRAS G12D tumors relaxed more easily compared to the p53 R172H and p53 R172H;R210* tumors; this was due to a greater cellular and matrix homogeneity in these tumors compared to p53 R172H and p53 R172H;R210* tumors. Conclusion: Growth under pressure can influence the progression of PDAC promoting selective genetic background and activation of oncogenic signaling pathways. These observations open the way to integrate the mechanical context in the management of patients with PDAC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,014 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».