Blockade of mTOR ameliorates IgA nephropathy by correcting CD89 and CD71 dysfunctions in humanized mice
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background and hypothesis IgA nephropathy (IgAN) is the most common glomerulonephritis and major cause of renal failure worldwide. Pathogenesis involves galactose deficient IgA1-immune complexes containing soluble IgA Fc receptor (sCD89). Both IgA1 and sCD89 bind independently to transferrin receptor (TfR1, CD71), a mesangial IgA1 receptor. Here, we hypothesize that sCD89 plays a pathogenic role in IgAN by driving a tri-partite IgA1-sCD89-CD71 complex inducing activation in situ of the mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling pathway in mesangial cells and contributing to disease progression. mTOR inhibition may disrupt this pathogenic axis, reducing IgA1 and sCD89 deposits, modulating CD71 expression, and alleviating disease manifestations. Here, we investigated the role of sCD89 and a mTOR inhibitor using humanized mouse models of IgAN expressing CD89 and/or IgA1. Methods Single cell and RNAseq were obtained from IgAN public dataset and immunostaining from childhood IgAN (cIgAN) biopsies. Human mesangial cell (HMC) stimulation by recombinant sCD89 (rsCD89) was followed by western blot analysis. Pre-clinical assays with mTOR inhibitor (Everolimus) by oral gavage were performed using young α1 KI mice injected with rsCD89 for 25 days (preventive protocol) and adult α1 KI CD89 Tg mice (treated protocol) for 75 days. Proteinuria, renal function, and circulating immune-complexes (CIC) were analysed and kidneys harvested for histology. Results: RNAseq revealed increased TfR1 and mTOR mesangial cell expression in IgAN patients. TfR1 upregulation was confirmed in cIgAN biopsies. sCD89 stimulation induced HMC TfR1 expression and phosphorylation of mTOR, Akt and p70S6K1. Everolimus treatment prevented or reverted mesangial IgA1 and C3 deposits but also decreased mesangial TfR1 and cell proliferation. Everolimus impaired levels of sCD89- and IgA-CIC, proteinuria, as well as renal function. Conclusion These findings highlight the critical role of the sCD89-TfR1-mTOR axis in IgAN pathogenesis and support the use of mTOR inhibitors as a novel therapeutic approach. This approach could significantly improve outcomes by slowing disease progression and minimizing the systemic toxic effects of current immunosuppressive therapies. This is particularly crucial for pediatric patients, where the only approved treatment – steroids – has severe side effects, including detrimental impacts on bone health and growth.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».