Time-dependent chromatin maturation during 3D spheroid culture improves preclinical modeling of non-small cell lung cancer
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the deadliest cancer worldwide. Therapeutic progress stagnate, highlighting the complexity to replicate NSCLC in preclinical models. Drug discovery studies rely mostly on cancer cells in two-dimension (2D), which poorly predict drug efficacy in patients. There is a growing interest in three-dimensional (3D) preclinical models, such as 3D spheroids, to better model tumor phenotype and improve therapeutic prediction. However, a comprehensive view of 3D culture methods impact on transcriptomes, epigenomes and pharmacological responses and their correlations to NSCLC tumors is still missing. Here, we demonstrate that NSCLC spheroids undergo time-dependent transcriptomic and epigenomic changes, which peak after 3 weeks of culture. While DNA methylome remained stable, chromatin methylation and acetylation marks gained features of advanced NSCLC in a time-dependent manner. Single-cell transcriptomic profiling of spheroids demonstrated that time of 3D culture improved the correlation to NSCLC tumors. Moreover, long-term culture of 3D spheroids increased drug screening predictability, by showing resistance to drugs that failed in NSCLC patients (such as HDAC inhibitors) while demonstrating novel pharmacological vulnerabilities and synergistic interactions (such as combination of PRMT and HDAC inhibitors). Strikingly, reverting 3D spheroids back to 2D culture rapidly reversed transcriptomic, epigenetic and pharmacological signatures acquired after 3 weeks of 3D culture, highlighting the critical impact of cell culture conditions on NSCLC phenotype. Collectively, our findings demonstrate that implementing a time-dependent maturation process into 3D spheroid culture induces chromatin and transcriptomic changes that enhance NSCLC preclinical modeling.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».