Mitral Valve Prolapse Caused by TLL1 Gain-of-Function Mutation
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Mitral valve prolapse (MVP) is a common cardiac valvular anomaly that can be caused by mutations in genes of various biologic pathways. Individuals of 3 generations of a kindred presented with an apparently dominant heredity of isolated MVP. METHODS: Clinical evaluation and echocardiography were performed for all complying members of a family (n = 13). Whole exome and genome sequencing data of 2 affected individuals were analyzed, delineating shared heterozygous variants, and then further tested for segregation within the kindred (Sanger sequencing). Tolloid-like 1 (TLL1) enzymatic activity was assayed in media of HEK293 cells transfected with wild-type vs mutant TLL1. RESULTS: The only heterozygous variant segregating in the affected kindred as expected for dominant heredity of MVP was p.T253A, within the catalytic domain of TLL1. Of 8 heterozygotes, 6 had MVP and 2 had trivial mitral regurgitation. An activity assay in the extracellular media of the HEK293-transfected cells showed that, over time (12 hours), the enzymatic activity of the mutated TLL1 protein was 3.4-fold higher than that of the wild-type. CONCLUSIONS: Our genetic and biochemical studies show that a TLL1 gain-of-function mutation, prolonging the half-life of TLL1 active protein in the extracellular matrix, causes autosomal dominant MVP with variable expressivity. TLL1 encodes an extracellular metalloprotease regulating extracellular matrix composition and maintenance. In previous work, heterozygous loss-of-function TLL1 mutations have been shown to cause autosomal dominant atrial septal defects. Our findings enable novel insights into the molecular pathways of valvular physiology and disease, the role of TLL1 in human development, and the differing phenotypes in loss-of-function and gain-of-function mutations of the same gene.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».