The sodium channel SCN2A regulates cortical excitatory and inhibitory neurogenesis
Notice bibliographique
Résumé
Voltage-gated sodium channels regulate neuronal excitability and synaptic transmission in the postnatal and adult brain. The gene SCN2A, encoding the sodium channel Nav1.2, regulates synaptic development and variants in SCN2A are associated with autism spectrum disorders (ASD) and a broad spectrum of epilepsy phenotypes, including early-onset developmental and epileptic encephalopathies. The expression pattern of SCN2A begins during prenatal cortical development, prior to the onset of synaptic transmission, but it is unknown whether SCN2A regulates early cortical development through mechanisms independent of synaptic transmission. Here we reveal that isogenic and ASD patient-derived human forebrain organoids modelling a loss of SCN2A function display impaired excitatory and inhibitory neurogenesis, leading to a developmental imbalance. Unexpectedly, we find precocious generation of cortical inhibitory neurons is driven by elevated Sonic hedgehog signaling and is reversible through pharmacological inhibition. Functionally, these developmental phenotypes arise due to Nav1.2-dependent sodium channel dysfunction and reduced action potential generation, leading to abnormal neuronal network activity. Our results identify a mechanism for cortical excitatory and inhibitory neurogenesis involving SCN2A, and reveal that early neurogenesis deficits precede postnatal neural circuit dysfunction in SCN2A-associated disorders. Using human stem-cell-derived neural organoids, Uy et al. show that the autism-linked sodium channel gene SCN2A shapes early brain development, regulating the production of excitatory and inhibitory neurons via Sonic Hedgehog signaling.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».