Time-dependent Mitochondrial Remodeling in Experimental Atrial Fibrillation and Potential Therapeutic Relevance
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT BACKGROUND Changes in mitochondria have been implicated in atrial fibrillation (AF), but their manifestations and significance are poorly understood. Here, we studied changes in mitochondrial morphology and function during AF and assessed the effect of a mitochondrial-targeted intervention in a large animal model. METHODS AND RESULTS Atrial cardiomyocytes (ACMs) were isolated from dogs in electrically-driven AF for periods of 24 hours to 3 weeks and from humans with/without longstanding persistent AF. Mitochondrial Ca 2+ -concentration ([Ca 2+ ] Mito ), reactive oxygen species (mtROS) production, membrane potential (ΔΨ m ), permeability transition-pore (mPTP) opening and flavin adenine dinucleotide (FAD) were measured via confocal microscopy; nicotine adenine dinucleotide (NADH) under ultraviolet light. mtROS-production increased within 24 hours and superoxide-dismutase type-2 was significantly reduced from 3-day AF. [Ca 2+ ] Mito and mPTP-opening frequency/duration increased progressively during AF. Mitochondrial depolarization was detectable 24 hours after AF-onset. NADH increased by 15% at 24-hour AF, concomitant with increased pyruvate-dehydrogenase expression, then gradually decreased. Mitochondria enlarged and elongated at 24-hour and 3-day AF, followed by progressive fragmentation, rupture and shrinkage. Mitochondrial fusion protein-1 (MFN1) was reduced from 3-day to 3-week AF and phosphorylated dynamin-related protein-1 (p-DRP1ser-616) increased after 1 week of canine AF and in human AF. Addition of the mitochondrial antioxidant MitoTempo attenuated action-potential shortening and L-type Ca 2+ -current (I CaL )-downregulation in canine and human AF ACMs in vitro . Administration of the orally-active mitochondrial-targeted ubiquinone mitoquinone to dogs during 3-week AF prevented mitochondrial Ca 2+ -overload, mtROS-overproduction, structural damage and abnormalities in ΔΨ m and respiration. Functionally, mitoquinone reduced AF-induced Ca 2+ -current downregulation, action-potential abbreviation, contractile dysfunction and fibrosis, preventing AF-substrate development and AF-sustainability. CONCLUSIONS Mitochondria show a series of changes during AF, with early hyperfunction and enhanced ROS-generation, followed by progressive damage and dysfunction. Mitochondrial-targeted therapy prevents mitochondrial dysfunction and attenuates adverse AF-related remodeling, positioning mitochondrial protection as a potential novel therapeutic target in AF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».