Targeted ubiquitination of Na <sub>V</sub> 1.8 reduces sensory neuronal excitability
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Chronic pain and addiction are a significant global health challenge. Voltage-gated sodium channel Na V 1.8, a pivotal driver of pain signaling, is a clinically validated target for the development of novel, non-addictive pain therapeutics. Small molecule inhibitors against Na V 1.8 have shown promise in acute pain indications, but large clinical effect sizes have not yet been demonstrated and efficacy in chronic pain indications are lacking. An alternative strategy to target Na V 1.8 channels for analgesia is to reduce the number of channels that are present on nociceptor membranes. We generated a therapeutic heterobifunctional protein, named UbiquiNa V , that contains a Na V 1.8-selective binding module and the catalytic subunit of the NEDD4 E3 Ubiquitin ligase. We show that UbiquiNav significantly reduces channel expression in the plasma membrane and reduces Na V 1.8 currents in rodent sensory neurons. We demonstrate that UbiquiNa V is selective for Na V 1.8 over other Na V isoforms and other components of the sensory neuronal electrogenisome. We then show that UbiquiNa V normalizes the distribution of Na V 1.8 protein to distal axons, and that UbiquiNa V normalizes the neuronal hyperexcitability in in vitro models of inflammatory and chemotherapy-induced neuropathic pain. Our results serve as a blueprint for the design of therapeutics that leverage the selective ubiquitination of Na V 1.8 channels for analgesia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».