Biallelic variants in <i>GTF3C3</i> encoding a subunit of the TFIIIC2 complex are associated with neurodevelopmental phenotypes in humans and zebrafish
Notice bibliographique
Résumé
Abstract RNA polymerase III transcribes essential non-coding RNAs, a process regulated by transcription factors TFIIIB and TFIIIC. Although germline variants in TFIIIC subunit genes have been described in a few patients with neurodevelopmental disorders, the associated pathogenesis and clinical spectrum are not yet well defined. Herein, we describe the identification of biallelic variants in GTF3C3, which encodes a key component of the TFIIIC subunit, in four patients from three unrelated families of different ethnicities collected through GeneMatcher. The patients exhibited microcephaly, developmental delay, intellectual disability and distinctive dysmorphic facies that appear recognizable in very young children. Their brain imaging showed brain atrophy with predominant cerebellar involvement, as well as hypoplasia of the frontal lobes and one patient had moderate to severe simplified gyral pattern. Seizures were observed in half of the patients. Exome/genome sequencing revealed four different GTF3C3 variants including three missense (p.Cys172Gly, p.Val427Phe and p.Ala509Thr) and one nonsense variant (p.Arg717Ter). Missense variants were not present in known genetic databases and occurred in highly conserved residues. Knockout of the GTF3C3 ortholog in zebrafish recapitulated the key clinical symptoms including microcephaly, brain anomalies and seizure susceptibility. We also observed reduced RNA polymerase III target gene expression in the zebrafish knockout model. This study describes a new neurodevelopmental syndrome in humans and zebrafish associated with biallelic GTF3C3 variants and underscores the need for further research into the biological impacts of variants in TFIIIC-linked genes and their contribution to RNA polymerase III-related pathologies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».