Overcoming immunotherapy resistance in hepatocellular carcinoma by targeting myeloid IL-8/CXCR2 signaling
Notice bibliographique
Résumé
Durable responses to immune checkpoint blockade (ICB) in hepatocellular carcinoma (HCC) are limited to a minority of patients, yet reliable biomarkers are still lacking. Inflammatory cytokines such as interleukin-8 (IL-8) are associated with HCC progression, and IL-8 is known as the chemoattractant for immunosuppressive myeloid cells. Therefore, we aim to elucidate the ICB resistance mechanisms mediated by the activation of the IL-8/CXCR2 pathway. Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) was performed in advanced HCC patients with baseline and on-treatment biopsy after pembrolizumab in a phase 2 clinical trial cohort. Our data revealed that IL-8 and its receptor, CXCR2, mainly derived from immunosuppressive myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). In particular, the high circulating IL-8 level was strongly associated with poor ICB response. This myeloid IL-8/CXCR2 pathway was further elucidated in our ICB-resistant orthotopic mouse model using AZD5069, a clinically available CXCR2 antagonist. Suppression of the IL-8/CXCR2 pathway significantly abrogated MDSC trafficking and immunosuppressive activity, which sensitized the anti-PD-L1 blockade to reduce tumor growth and prolong survival. The association between myeloid IL-8 and ICB therapeutic outcomes also extended to multiple cancer types. Collectively, our study not only suggests a potential non-invasive biomarker for patient stratification and monitoring of ICB response but it also provides a proof of concept for combinational immunotherapy to benefit patients who are non-responsive to ICB monotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».