A15 THERAPEUTIC POTENTIAL OF THE GLYCOCAGE TARGETED DELIVERY SYSTEM FOR IMPROVING INFLAMMATORY BOWEL DISEASE TREATMENT
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Inflammatory bowel disease (IBD), encompassing Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC), is marked by chronic inflammation along the gastrointestinal tract (GIT). IBD cases are rising globally, with Canada having one of the highest prevalance rates. Thus, there is a critical need for more effective treatments. Current IBD therapy includes orally administered small molecule anti-inflammatory drugs, such as corticosteroids and JAK inhibitors. However, their use is limited by the high doses required due to systemic uptake, and consequently, negative off-target effects. To improve delivery of these drugs to the inflamed tissue in the lower GIT for better efficacy, our GlycoCaged prodrug technology links the drug to a plant carbohydrate for targeted release by gut bacterial glycosidases at the disease site. To demonstrate proof-of-principle, we used dexamethasone (DEX), a potent corticosteroid that is not used in IBD treatment due to inherent side effects. We showed that “GlycoCaging’‘ Dex improves its efficacy (10-X lower doses required) and reduces systemic side effects as compared to free DEX in the SHIP-/- model of CD-like ileitis. We hypothesize that Glycocaging IBD drugs will increase drug efficacy and reduce off-target effects by delivering drugs to the site of intestinal inflammation. Aims 1) Investigate the location of prodrug decaging in the GIT using SHIP-/- mouse model. 2) Evaluate GlycoCaged dexamethasone in the T cell transfer model of colitis. Methods To delineate the location of decaging activity in vivo, SHIP+/+ and SHIP-/- mice were orally gavaged with 3 mg/kg of DEX or the molar equivalent of GlycoCaged DEX and collected sections of intestinal tissues for LC-MS/MS analysis at multiple timepoints post oral gavage. To assess the GlycoCage system in another mouse model of IBD, T cell transfer model of colitis is established by injecting (i.p) CD4+CD25-CD45RBhigh T cells (isolated from CD45.1 mice by FACS) into age- and sex-matched Rag-/- mice. A dose titration was performed from 3mg/kg/d for 5 weeks of DEX or the molar equivalent of caged DEX to determine and compare their minimal effective doses. Treatment effects were assessed with histology, flow cytometry and multiplexed cytokine assay. Results Free DEX is absorbed early in the proximal GIT, while the GlycoCage prodrug system protects the DEX to be released starting in the distal small intestine and cecum, closer to the inflamed sites. Caged DEX ameliorated colonic inflammation in the T cell transfer model of colitis at lower doses than free DEX. Conclusions Our results highlight a novel microbiome-cleavable glycoconjugate drug delivery platform that has the potential to improve the therapeutic indices of diverse drugs for treating IBD. In the future, we will evaluate the efficacy of other GlycoCaged drugs. Funding Agencies CAG, CIHRTRIANGLE
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».