A151 STRATEGIES TO ENHANCE THE CLINICAL APPLICATIONS OF A NOVEL PH SENSITIVE ANALGESIC IN A PRECLINICAL MODEL OF COLITIS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Improved pain management is an identified top five priority for the treatment of patients suffering from inflammatory bowel disease. Although conventional opioids and NSAIDs can provide pain relief, their side effects pose serious health risks. We developed a unique pH-sensitive analgesic, NFEPP, that is only active at sites of injury/inflammation without affecting healthy tissues, e.g. brain and gut. Preclinical studies using parenteral routes(s.c. or i.v.) demonstrate that NFEPP exhibits potency comparable to fentanyl, but without the risks of addiction or severe side effects like respiratory depression. The duration of action of NFEPP is ~2 hrs, which would require continuous infusion or frequent applications to treat a painful disorder. To broaden the potential clinical applications, strategies are needed to increase its half-life and to understand its efficacy compared to conventional treatments. Aims To examine the therapeutic index(TI) of NFEPP and determine if a high index could be exploited to extend its duration of action, and to compare the analgesic efficacy of NFEPP with a standard NSAID, diclofenac. Methods Acute colitis was induced in C57BL/6 mice by administering 2.5% dextran sulfate sodium(DSS) in drinking water for five days. Following s.c. injections of vehicle, NFEPP, fentanyl or diclofenac, visceromotor responses (VMRs) to colorectal distension were measured using telemetric transmitters inserted in the abdominal wall muscles. To assess cardiorespiratory side effects, mice were monitored via pulse oximetry. Results NFEPP(0.4 mg s.c.) and fentanyl(0.4 mg s.c.) exhibited similar analgesic effects on VMR but fentanyl markedly inhibited O2 saturation (~10%; p<0.05), causing hypoxia. NFEPP at 50X’s this analgesic dose(20 mg/kg s.c.) had no effect on O2 saturation, suggesting a very high TI. We therefore examined whether the duration of action of NFEPP could be extended into the range of other oral analgesics by increasing the dose (doubling the dose increases T1/2 by ~<1, 1st order kinetics). NFEPP 0.4 mg/kg s.c. was tested at 2 hrs and 1.6 mg/kg s.c. at 6 hrs. NFEPP (1.6 mg/kg s.c.) caused a 37.8% (p<0.05) reduction in VMR responses after 6 hrs, similar to the effect of NFEPP 0.4 mg/kg at 2 hrs (36.8% reduction in VMR; p<0.01). Comparator studies of the efficacy of NFEPP(0.4 mg/kg s.c.; ~EC75 dose) and diclofenac(30 mg/kg s.c., ~EC100 dose) demonstrated a 54.2% (p<0.001) and 49.7% (p<0.01) reduction in VMR, respectively. Conclusions NFEPP has a very high TI compared to fentanyl, and this property could potentially be exploited to increase its half-life in oral and/or patch formulations by increasing the dose without risk of respiratory depression. NFEPP has similar or greater analgesic efficacy compared to NSAIDs and could potentially be an alternative for some clinical indications. Funding Agencies CIHR
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».