Cefepime–taniborbactam and ceftibuten–ledaborbactam maintain activity against KPC variants that lead to ceftazidime–avibactam resistance
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs) are widespread β-lactamases that are a major cause of clinical non-susceptibility of Gram-negative bacteria to carbapenems and other β-lactam antibiotics. Ceftazidime combined with the β-lactamase inhibitor avibactam (CAZ–AVI) has been effective in treating infections by KPC-producing bacteria, but emerging KPC variants confer resistance to the combination. Taniborbactam and ledaborbactam are bicyclic boronate β-lactamase inhibitors currently under development with cefepime and ceftibuten, respectively, to treat carbapenem-resistant bacterial infections. Here, we assessed the effects of clinically important KPC-2 and KPC-3 variants (V240G, D179Y, and D179Y/T243M) on the antibacterial activity of cefepime–taniborbactam (FEP–TAN) and ceftibuten–ledaborbactam (CTB–LED) and examined catalytic activity and inhibition of these variants. Unlike CAZ–AVI, FEP–TAN and CTB–LED were highly active against Escherichia coli strains expressing these KPC variants. Experiments with purified enzymes showed that FEP and CTB were poorly hydrolyzed by the KPC variants and had weak affinity for variants containing D179Y. In addition, the D179Y substitution in KPC-2 reduced inhibition by TAN and LED, but inactivation efficiencies ( k 2 / K ) for these inhibitors were significantly higher than those for AVI. K 2 / K was less affected for D179Y-containing KPC-3 variants, and robust inhibition was observed by TAN, LED, and AVI. Together, the findings illustrate a biochemical basis for FEP–TAN and CTB–LED efficacy in KPC variant-mediated CAZ–AVI resistance backgrounds, whereby the boronate inhibitors have sufficient inhibitory activity, while FEP and CTB are poor substrates and bind to the variant enzymes with reduced affinity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».