TIGIT inhibitor M6223 as monotherapy or in combination with bintrafusp alfa in patients with advanced solid tumors: a first-in-human, phase 1, dose-escalation trial
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: M6223 is an intravenous (IV), Fc-competent, fully human, antagonistic, anti-T cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domains (TIGIT) antibody. Bintrafusp alfa (BA) is a bifunctional fusion protein that simultaneously blocks nonredundant immunosuppressive TGF-β and PD-(L)1 pathways. METHODS: This first-in-human, dose-escalation study in patients with advanced solid tumors (N=58; aged ≥18 years, ECOG PS≤1) evaluated M6223 alone (Part 1A, n=40; M6223 10-2400 mg every 2 weeks, n=32; M6223 2400 mg every 3 weeks, n=8) or with BA (Part 1B, n=18; M6223 300-1600 mg with BA 1200 mg; both every 2 weeks, intravenous). Primary objectives were safety, tolerability, maximum tolerated dose (MTD) and recommended dose for expansion (RDE). Additional objectives included pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical activity (NCT04457778). RESULTS: Two dose-limiting toxicities were observed: grade 3 adrenal insufficiency (Part 1A: M6223 900 mg every 2 weeks) and grade 3 anemia (Part 1B: M6223 300 mg, only BA related). MTD was not reached. Overall, median overall survival and progression-free survival were 7.6 (95% CI 4.9, 12.0) and 1.4 (95% CI 1.3, 1.8) months, respectively. Stable disease as best response was observed in 13 (32.5%) and 5 (27.8%) patients in parts 1A and 1B, respectively. M6223±BA displayed a linear pharmacokinetic profile. Anti-TIGIT mode-of-action-related pharmacodynamic effects were observed in peripheral blood and in tumor tissue. RDEs were 1600 mg every 2 weeks or 2400 mg every 3 weeks for M6223 monotherapy and 1600+1200 mg every 2 weeks for M6223+BA. CONCLUSIONS: M6223±BA had a manageable safety profile, with RDEs defined for both monotherapy and combination therapy. Further evaluation of M6223 is ongoing in combination with the PD-L1 inhibitor avelumab in patients with advanced urothelial carcinoma (JAVELIN Bladder Medley; NCT05327530). TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT04457778.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».