Cathepsin B inhibition blocks amyloidogenesis in the mouse models of neurological lysosomal diseases MPS IIIC and sialidosis
Notice bibliographique
Résumé
Neuronal accumulation of amyloid aggregates is a hallmark of brain pathology in neurological lysosomal storage diseases (LSDs), including mucopolysaccharidoses (MPS); however, the molecular mechanism underlying this pathology has not been understood. We demonstrate that elevated lysosomal cathepsin B (CTSB) levels and CTSB leakage to the cytoplasm triggers amyloidogenesis in two neurological LSDs. CTSB levels were elevated 3- to 5-fold in the cortices of mouse models of MPS IIIC (Hgsnat-Geo and HgsnatP304L) and sialidosis (Neu1ΔEx3), as well as in cortical samples of MPS I, IIIA, IIIC, and IIID patients. CTSB was found in the cytoplasm of pyramidal layer IV-V cortical neurons containing thioflavin-S+, β-amyloid+ aggregates consistent with a pro-senile phenotype. In contrast, CTSB-deficient MPS IIIC (HgsnatP304L/Ctsb−/−) mice as well as HgsnatP304L and Neu1ΔEx3 mice chronically treated with irreversible brain-penetrable CTSB inhibitor E64 showed a drastic reduction in neuronal thioflavin-S+/APP+ deposits. Neurons of HgsnatP304L/Ctsb−/− mice and E64-treated HgsnatP304L mice also showed reduced levels of P62+, LC3+ puncta, GM2 ganglioside, and misfolded subunit C of mitochondrial ATP synthase, consistent with restored autophagy. E64 treatment also rescued hyperactivity and reduced anxiety in HgsnatP304L mice, implying that CTSB may become a novel pharmacological target for MPS III and similar LSDs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».