Cathepsin B inhibition blocks amyloidogenesis in the mouse models of neurological lysosomal diseases MPS IIIC and sialidosis
Notice bibliographique
Résumé
Neuronal accumulation of amyloid aggregates is a hallmark of brain pathology in neurological lysosomal storage diseases (LSDs), including mucopolysaccharidoses (MPS); however, the molecular mechanism underlying this pathology has not been understood. We demonstrate that elevated lysosomal cathepsin B (CTSB) levels and CTSB leakage to the cytoplasm triggers amyloidogenesis in two neurological LSDs. CTSB levels were elevated 3- to 5-fold in the cortices of mouse models of MPS IIIC (<i>Hgsnat-Geo</i> and <i>Hgsnat</i><sup>P304L</sup>) and sialidosis (<i>Neu1</i><sup>ΔEx3</sup>), as well as in cortical samples of MPS I, IIIA, IIIC, and IIID patients. CTSB was found in the cytoplasm of pyramidal layer IV-V cortical neurons containing thioflavin-S<sup>+</sup>, β-amyloid<sup>+</sup> aggregates consistent with a pro-senile phenotype. In contrast, CTSB-deficient MPS IIIC (<i>Hgsnat</i><sup>P304L</sup><i>/Ctsb</i><sup>−/−</sup>) mice as well as <i>Hgsnat</i><sup>P304L</sup> and <i>Neu1</i><sup>ΔEx3</sup> mice chronically treated with irreversible brain-penetrable CTSB inhibitor E64 showed a drastic reduction in neuronal thioflavin-S<sup>+</sup>/APP<sup>+</sup> deposits. Neurons of <i>Hgsnat</i><sup>P304L</sup><i>/Ctsb</i><sup>−/−</sup> mice and E64-treated <i>Hgsnat</i><sup>P304L</sup> mice also showed reduced levels of P62<sup>+</sup>, LC3<sup>+</sup> puncta, G<sub>M2</sub> ganglioside, and misfolded subunit C of mitochondrial ATP synthase, consistent with restored autophagy. E64 treatment also rescued hyperactivity and reduced anxiety in <i>Hgsnat</i><sup>P304L</sup> mice, implying that CTSB may become a novel pharmacological target for MPS III and similar LSDs.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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