AZD8701, an Antisense Oligonucleotide Targeting FOXP3 mRNA, as Monotherapy and in Combination with Durvalumab: A Phase I Trial in Patients with Advanced Solid Tumors
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: AZD8701 uses next-generation antisense oligonucleotide (ASO) technology to selectively reduce human forkhead box P3 (FOXP3) expression in regulatory T cells, reversing their immunosuppressive function. FOXP3 ASO alone or with PD-(L)1 inhibition attenuated tumor growth in mice. We report a phase I study of AZD8701 alone or combined with durvalumab in patients with advanced solid tumors. PATIENTS AND METHODS: Eligible patients had solid tumors and received prior standard-of-care treatment, including anti-PD-(L)1 therapy. Patient cohorts were treated with AZD8701 intravenously weekly at escalating doses, either alone (60-960 mg) or combined (240-720 mg) with durvalumab 1,500 mg intravenous every 4 weeks. The primary objective was safety and tolerability, with the aim of determining the MTD. RESULTS: Forty-five patients received AZD8701 monotherapy, and 18 received AZD8701 with durvalumab. One dose-limiting toxicity (increased alanine aminotransferase) occurred with AZD8701 960 mg. The most common adverse events related to AZD8701 monotherapy were fatigue (22.2%), asthenia, pyrexia, and increased alanine aminotransferase (20% each); the safety profile was similar when combined with durvalumab. With AZD8701 monotherapy, 24.4% and 15.6% of the patients had stable disease for ≥16 and ≥24 weeks, respectively; one patient treated with AZD8701 720 mg and durvalumab had a partial response. FOXP3 mRNA changes were heterogeneous (8/13 patients showed a reduction), with no clear dose relationship. ASO accumulated in the tumor epithelium and stroma. CONCLUSIONS: This study demonstrates the clinical feasibility of ASO therapy, with generally manageable adverse events, FOXP3 knockdown, and ASO delivery to the tumor.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».