Small molecules reveal differential shifts in stability and protein binding for G-quadruplex RNA
Notice bibliographique
Résumé
The potential of therapeutically targeting RNA with small molecules continues to grow yet progress is hindered by difficulties in determining specific mechanisms of action, including impacts on RNA-protein binding. RNA G-quadruplexes (rGQs) are a particularly promising target due to their range of biological functions, structural stability, and hydrophobic surfaces, which promote small molecule and protein interactions alike. Challenges arise due to 1) the low structural diversity among rGQs, thereby limiting binding selectivity, and 2) a lack of knowledge regarding how small molecules can manipulate rGQ-protein binding on a global scale. We first leveraged a small molecule library privileged for RNA tertiary structures that displayed differential binding to rGQs based on loop length, consistent with computational predictions for DNA GQs. We next utilized an RT-qPCR-based assay to measure stability against enzymatic readthrough, expected to be a common mechanism in rGQ function. We discovered small molecules with significant, bidirectional impacts on rGQ stability, even within the same scaffold. Using Stability of Proteins from Rates of Oxidation (SPROX), a stability-based proteomics method, we then elucidated proteome level impacts of both stabilizing and destabilizing rGQ-targeting molecules on rGQ-protein interactions. This technique revealed small molecule-induced impacts on a unique subset of rGQ-binding proteins, along with proteins that exhibited differential changes based on the identity of the small molecule. The domain and peptide-level insights resulting from SPROX allow for the generation of specific hypotheses for both rGQ function and small molecule modulation thereof. Taken altogether, this methodology helps bridge the gap between small molecule-RNA targeting and RNA-protein interactions, providing insight into how small molecules can influence protein binding partners through modulation of target RNA structures.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».