Variants in <i>BSN</i> , encoding the presynaptic protein Bassoon, result in a novel neurodevelopmental disorder with a broad phenotypic range
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Disease-causing variants in synaptic function genes are a common cause of neurodevelopmental disorders and epilepsy. Here, we describe 14 individuals with de novo disruptive variants in BSN , which encodes the presynaptic protein Bassoon. To expand the phenotypic spectrum, we identified 15 additional individuals with protein-truncating variants (PTVs) from large biobanks. Clinical features were standardized using the Human Phenotype Ontology (HPO) across all 29 individuals, which revealed common clinical characteristics including epilepsy (13/29 45%), febrile seizures (7/29 25%), generalized tonic-clonic seizures (5/29 17%), and focal onset seizures (3/29 10%). Behavioral phenotypes were present in almost half of all individuals (14/29 48%), which comprised ADHD (7/29 25%) and autistic behavior (5/29 17%). Additional common features included developmental delay (11/29 38%), obesity (10/29 34%), and delayed speech (8/29 28%). In adults with BSN PTVs, milder features were common, suggesting phenotypic variability including a range of individuals without obvious neurodevelopmental features (7/29 24%). To detect gene-specific signatures, we performed association analysis in a cohort of 14,895 individuals with neurodevelopmental disorders (NDDs). A total of 66 clinical features were associated with BSN , including febrile seizures (p=1.26e-06) and behavioral disinhibition (p = 3.39e-17). Furthermore, individuals carrying BSN variants were phenotypically more similar than expected by chance (p=0.00014), exceeding phenotypic relatedness in 179/256 NDD-related conditions. In summary, integrating information derived from community-based gene matching and large data repositories through computational phenotyping approaches, we identify BSN variants as the cause of a new class of synaptic disorder with a broad phenotypic range across the age spectrum.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».