A dual mechanism of sensitivity to PLK4 inhibition by RP-1664 in neuroblastoma
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT A novel therapeutic strategy was recently proposed for high-risk neuroblastoma carrying copy number gain of the TRIM37 gene: centriole loss upon inhibition of polo-like kinase 4 (PLK4), while tolerated by normal cells, induces aberrant mitotic spindle formation and p53-dependent cell death in TRIM37 -overexpressing cells. Interestingly, while full PLK4 inhibition causes centriole loss, partial inhibition is known to elevate centriole numbers. Here we show using a novel selective PLK4 inhibitor RP-1664 that both centriole loss and amplification contribute to hypersensitivity of neuroblastoma cells. Whereas inactivation of TRIM37 and TP53 rescues neuroblastoma cell death at higher concentrations of RP-1664, at lower doses cell death is TRIM37/TP53 -independent. With CRISPR screens and live cell imaging we demonstrate that upon centriole amplification, neuroblastoma cells succumb to multipolar mitoses due to inability to cluster or inactivate supernumerary centrosomes. In vivo , RP-1664 shows robust efficacy in neuroblastoma xenografts at doses consistent with centriole amplification. STATEMENT OF SIGNIFICANCE High-risk neuroblastoma is associated with poor outcomes in pediatric patients and novel therapies need to be developed. We show that neuroblastoma cells are remarkably sensitive to PLK4 inhibitors due to a combination of two complementary mechanisms, supporting the evaluation of PLK4 inhibitors in clinical trials of high-risk neuroblastoma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».