Characterization of a novel zebrafish model of <i>MTMR5</i>-associated Charcot-Marie-Tooth disease type 4B3
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Biallelic loss of expression/function variants in MTMR5/SBF1 cause the inherited peripheral neuropathy Charcot-Marie-Tooth type 4B3. There is an incomplete understanding of the disease pathomechanism(s) underlying Charcot-Marie-Tooth type 4B3, and despite its severe clinical presentation, currently no disease-modifying therapies. A key barrier to the study of Charcot-Marie-Tooth type 4B3 is the lack of pre-clinical models that recapitulate the clinical and pathologic features of the disease. To address this barrier, we generated a zebrafish Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated protein 9 mutant line with a full gene deletion of mtmr5. Resulting homozygous deletion zebrafish are born at normal Mendelian ratios and have preserved motor function. However, starting by 10 days post-fertilization, mutant zebrafish develop obvious morphometric changes in head size and brain volume. These changes are accompanied at the pathological level by abnormal axon outgrowths and by the presence of dysmyelination changes reminiscent of the nerve pathology in human Charcot-Marie-Tooth type 4B3. Importantly, RNA sequencing from brain-enriched samples identifies novel disease pathways including transcriptional changes in genes responsible for neurogenesis, chromatin remodelling/organization, and synaptic membrane homeostasis. Overall, our mtmr5 knockout zebrafish mirror genetic, clinical and pathologic features of human Charcot-Marie-Tooth type 4B3. As such, it represents a first pre-clinical model to phenocopy the disease, and an ideal tool for future studies on disease pathomechanism(s) and therapy development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,007 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».