Genomic alterations and their pathologic responses in high-risk localized prostate cancer (HRLPC) in subprotocol 1 of the Genomic Umbrella Neoadjuvant study (GUNS).
Notice bibliographique
Résumé
403 Background: GUNS (NCT04812366) is a multicenter adaptive phase II trial evaluating 24 weeks of biomarker-selected, neoadjuvant androgen receptor pathway inhibitor (ARPI) combination therapies on depth of pathologic response (complete response [pCR] or <5 mm minimal residual disease [MRD]) in HRLPC. After 8 weeks of LHRHa + apalutamide (APA), participants are assigned to 1 of 4 sub-protocols (SP) combining 16 weeks of an ARPI doublet with drugs defined by specific genomic alterations (e.g. SP-2, docetaxel for RB1 , PTEN , TP53 loss; SP-3, niraparib for DNA-repair def ; SP-4, atezolizumab for mismatch-repair def ). SP-1 randomises men without these aggressive genomic alt and includes those that enhance AR activity (ETS fusions, FOXA1 , SPOP ) to either SP-1a (LHRHa + APA) or SP-1b (LHRHa + APA + abiraterone acetate/prednisone). SP-1 tests the hypothesis that ARPI triplet intensification, in cancers with AR-associated genomic alt , will increase depth of pathologic response. Methods: From 9/2021 to 8/2024, GUNS enrolled 95 and 30 men at University of BC and Toronto, respectively. Diagnostic biopsies underwent Tempus’ CLIA-certified 648-gene panel DNA sequencing (seq) and whole-transcriptome RNA-seq. This analysis focuses on 46 men enrolled to the 1 st stage of SP-1 who completed neoadjuvant therapy and surgery. Results: DNA-seq from 105/125 patients reveals a genomic landscape dominated by AR-associated alterations ( 36% ETS fusion, 23% FOXA1, 13% SPOP ). Other frequently altered genes were TP53 (14%), PTEN (12%), and BRCA2 (9%). Transcriptomes largely cluster in alignment with ETS fusions and SPOP status. ETS fusions were associated with PCS2-luminal-subtype and decreased proliferative signatures, whereas most other genomic alt were associated with PCS1-luminal-subtype. AR signatures associated with SPOP and FOXA1 mutations but not ETS fusions. 46 men, equally balanced for high-risk features and genomic alt , were randomized to SP-1a or SP-1b. Undetectable pre-surgery PSA levels trended higher in SP-1b (16/23) vs. SP-1a (11/23), but was not statistically significant (p = 0.12). While there were no pCR, MRD rates were significantly higher in SP-1b compared to SP-1a (43% vs 13%, p=0.012, odds ratio = 5.9). Degenerative scores (morphologic indicators of treatment stress) also averaged higher in SP-1b vs. SP-1a. Positive margin (17%) and lymph node (35% vs 26%) status were similar in both arms. Although genomic PTEN alt were assigned to SP-2, 7 patients in SP-1 were found to be PTEN neg by IHC and 6 were non-MRD; PTEN-IHC neg trended more common in non-MRD (21%) than MRD (8%) cases. Conclusions: SP-1 associated genomic alt (ETS fusion, FOXA1, SPOP) are the most frequent alterations in GUNS. Significantly higher rates of MRD in SP-1 patients treated with an ARPI triplet vs. doublet are of interest and support further evaluation with 2 nd stage expansion. Clinical trial information: NCT04812366 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».