Colorectal cancer hot spot mutations attenuate the ASXL-MLL4 interaction
Notice bibliographique
Résumé
Human additional sex combs like (ASXL) proteins are involved in the maintenance of both transcriptional activation and repression through their ability to bind multiple chromatin regulators, including two tumor suppressors: deubiquitinase BAP1 and methyltransferase MLL4 (KMT2D). The ASXL genes are often altered in colorectal cancer (CRC), and ASXL1 is one of the four hub genes related to the pathogenesis of CRC. Here, we show that MLL4 and BAP1 interdependently target specific genomic regions and positively or negatively regulate expression of a subset of genes in the human colon carcinoma HCT116 cells. MLL4 and BAP1 colocalize on a subset of enhancers and promoters in an interdependent manner. Genomic distribution of BAP1 in CRC cells differs from that in ESCs, with substantially more BAP1 binding sites identified on enhancers and promoters in HCT116 cells. MLL4 occupancy on MLL4 + BAP1 + genomic regions depends on functional ASXLs that interact with both MLL4 and BAP1, and CRC-relevant mutations attenuate the formation of the MLL4-ASXL complex. Mutational analysis and binding assays identified CRC hot spot mutations in ASXLs. Our findings suggest that alterations in the genomic distribution of the MLL4-ASXL-BAP1 axis and CRC hot spot mutations in ASXLs perturb normal transcriptional programs and may trigger pathogenic events in colon cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».