Unbiased human genomic characterization of polyglutamine disorder genes to guide biological understanding and therapeutic strategies
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Polyglutamine (polyQ) disorders, such as Huntington disease (HD) and several spinocerebellar ataxias, are severe neurological disorders caused by glutamine codon repeat expansions. These conditions lack effective treatments, with therapeutic research focused on pathogenic gene knockdown. Objectives We aimed to profile these genes using diverse human genomic data to inform therapeutic strategies by identifying new biology and assessing the potential on-target effects of knocking down these genes. Methods We conducted an unbiased phenome-wide study to identify human traits and diseases linked to polyQ disorder genes (Open Targets L2G>0.5). Network analyses explored shared trait associations and overlapping biological processes among these genes. Lastly, we assessed the theoretical druggability of polyQ disorder genes using recently identified features predictive of clinical trial success and compared them to repeat expansion (HD) modifier genes. Results We identified 215 human phenotype/polyQ disorder gene associations from 3,095 studies, indicating potential adverse effects from gene knockdown. Shared trait associations among genes suggested overlapping biological processes despite distinct functions. Drug target profile analysis revealed unfavorable risk profiles for polyQ disorder genes, particularly ATN1 , ATXN1 , ATXN7 , and HTT , due to genomic features such as constraint, molecular interactions, and tissue specificity. PolyQ disorder genes also showed significantly more safety-related risks than HD genetic modifier genes ( P =7.03×10 -3 ). Conclusion Our analyses emphasize the pleiotropic nature of polyQ disorder genes, highlighting their potential risks as drug targets. These findings reinforce the importance of exploring alternative therapeutic strategies, such as targeting genetic modifier genes, as well as allele-selective approaches, to mitigate these challenges.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».