Sex- and age-specific sensitivities of the endocannabinoid system in Alzheimer's disease revealed by PET imaging with [<sup>18</sup>F]FMPEP-<i>d</i><sub>2</sub> and [<sup>18</sup>F]MAGL-2102
Notice bibliographique
Résumé
The endocannabinoid system is a critical brain signaling pathway that is dysregulated in various brain disorders, including Alzheimer's disease (AD).Cannabinoid-targeted therapies and imaging approaches have gained increasing interest; however, the biological impact of the endocannabinoid system in disease needs further validation.We aimed to study changes in cannabinoid receptor 1 (CB1) and monoacylglycerol lipase (MAGL), components of endocannabinoid signaling and degradation, in a mouse model of AD by PET imaging.Methods: [ 18 F]FMPEP-d2 and [ 18 F]MAGL-2102 were produced on a commercial radiosynthesis module.PET-CT images with both tracers were acquired in a knock-in mouse model of AD bearing mutated human amyloid precursor protein (App NL-G-F ) at 3 ages, and compared to wild-type mice.Excised brains were used for in vitro autoradiography with [ 18 F]FMPEP-d2 and [ 18 F]MAGL-2102, immunofluorescence, and western blotting.Male wild-type and 5xFAD mice were chronically treated with MAGL inhibitor JZL184 and imaged with [ 18 F]MAGL-2102 two days after ending treatment.Results: PET imaging showed sex-, age-and genotype-dependent changes in CB1 and MAGL availability.At 4-months (early-stage -amyloid pathology), female App NL-G-F mice had lower CB1 availability, and MAGL availability was increased in male App NL-G-F , compared to wild-types.At 8-months, no genotype differences in CB1 were observed, yet MAGL availability was reduced in App NL-G-F frontal cortex, and male App NL-G-F mice exhibited higher MAGL than transgenic females brain-wide.At 12-months (late-stage -amyloid pathology), significantly lower uptake of [ 18 F]FMPEP-d2 was observed in App NL-G-F compared to wild-type, with no changes in [ 18 F]MAGL-2102 binding.App NL-G-F plaque staging was confirmed by Thioflavin-S staining.Imaging findings were supplemented by autoradiography, immunofluorescence, and western blots.[ 18 F]MAGL-2102 availability was responsive to target engagement of the MAGL inhibitor JZL184 in wild-type and 5xFAD mice.Conclusions: The present study showed dynamic age-, sex-and pathology-related changes in CB1 and MAGL availability from early-stage -amyloid pathology, suggesting that the endocannabinoid system is a useful target for diagnostics and treatment of AD.Finally, these results highlight that endocannabinoid sex differences should be considered in diagnostics and drug development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».