Renalase inhibition defends against acute and chronic β cell stress by regulating cell metabolism
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: Renalase (Rnls) is annotated as an oxidase enzyme. It has been implicated in Type 1 diabetes (T1D) risk via genome-wide association studies (GWAS). We previously discovered through CRISPR screening and validation experiments that Rnls inhibition prevents or delays T1D in multiple mouse models of diabetes in vivo, and protects pancreatic β cells against autoimmune killing, ER and oxidative stress in vitro. The molecular biochemistry and functions of Rnls are largely uncharted. Here we studied the mechanisms of Rnls inhibition that underlie β cell protection during diabetogenic stress. METHODS: Akita mice were treated with oral Pargyline (PG) in vivo to bind and inhibit Rnls, and pancreas or islets were harvested for β cell mass and β cell function analyses. Genetic and pharmacological tools were used to inhibit Rnls in β cell lines. RNA sequencing, metabolomics and metabolic function experiments were conducted in vitro in NIT-1 mouse β cell lines and human stem cell-derived β cells. RESULTS: ) or knockout (Rnls KO) Rnls induced a robust metabolic shift towards glycolysis in both mouse and human β cell lines, in vitro. Stress protection was abolished when glycolysis was blocked with 2-deoxyglucose (2-DG). Pharmacological Rnls inhibition with PG did not strongly mimic these newly identified metabolic mechanisms. CONCLUSIONS: Our work illustrates a role for Rnls in regulating cell metabolism. We show that inhibiting Rnls protects against chronic stress in vivo, and shields against acute stress in β cell lines in vitro by rewiring cell metabolism towards glycolysis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».