CAG-targeted brain-permeable therapy tested in biallelic humanized polyQ mouse models
Notice bibliographique
Résumé
In polyglutamine (polyQ) diseases, including Huntington disease (HD) and spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3), targeting the mutant CAG tract in mRNA could be a therapeutic strategy for lowering pathogenic protein. We explored the viability of this therapeutic strategy in vivo at the level of the reagent design, toxicity, systemic delivery, brain regions transduction, silencing efficiency, and allele preference. We designed a series of CAG-directed short hairpin RNAs (shRNAs) based on a previous A2 reagent, allele selective in vitro . Humanized HD (Hu 128Q/21Q ) and SCA3 (Ki 150Q/21Q ) mice with mutant ∼100 CAGs and normal 21 CAGs alleles were used to simulate biallelic conditions occurring in patients. We administered AAV-PHP.eB shRNAs-encoding vectors into the blood as an equivalent of non-invasive CAG-directed brain-targeted therapy crossing the blood-brain barrier. We demonstrate that optimized CAG-targeted A4(P10) and A4(P10,11) shReagents can lower mutant huntingtin and ataxin-3 protein and its aggregates by targeting brain regions selectively and with diminished toxicity compared to other tested shRNAs. The important considerations of the approach are the silencing efficiency depending on the transduction region and careful dose adjustment. Moreover, the CAG approach could be suitable to target somatic expansion. Our work paves the way toward developing the therapy for polyQ diseases, potentially shortening drug development.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».