Dolutegravir induces endoplasmic reticulum stress at the blood–brain barrier
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Dolutegravir (DTG)‐based antiretroviral therapy is the contemporary first‐line therapy to treat HIV infection. Despite its efficacy, mounting evidence has suggested a higher risk of neuropsychiatric adverse effect (NPAE) associated with DTG use, with a limited understanding of the underlying mechanisms. Our laboratory has previously reported a toxic effect of DTG but not bictegravir (BTG) in disrupting the blood–brain barrier (BBB) integrity. The current study aimed to investigate the underlying mechanism of DTG toxicity. Primary cultures of mouse brain microvascular endothelial cells were treated with DTG and BTG at therapeutically relevant concentrations. RNA sequencing, qPCR, western blot analysis, and cell stress assays (Ca 2+ flux, H2DCFDA, TMRE, MTT) were applied to assess the results. The gene ontology (GO) analysis revealed an enriched transcriptome signature of endoplasmic reticulum (ER) stress following DTG treatment. We demonstrated that therapeutic concentrations of DTG but not BTG activated the ER stress sensor proteins (PERK, IRE1, p‐IRE1) and downstream ER stress markers (eIF2α, p‐eIF2α, Hspa5 , Atf4 , Ddit3 , Ppp1r15a , Xbp1 , spliced‐Xbp1 ). In addition, DTG treatment resulted in a transient Ca 2+ flux, an aberrant mitochondrial membrane potential, and a significant increase in reactive oxygen species in treated cells. Furthermore, we found that prior treatment with ER sensor or ER stress inhibitors significantly mitigated the DTG‐induced downregulation of tight junction proteins (Zo‐1, Ocln, Cldn5) and elevation of pro‐inflammatory cytokines and chemokines ( Il6 , Il23a , Il12b , Cxcl1 , Cxcl2 ). The current study provides valuable insights into DTG‐mediated cellular toxicity mechanisms, which may serve as a potential explanation for DTG‐associated NPAEs in the clinic.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».