An evaluation of spirooxindoles as blocking agents of SARS-CoV-2 spike/ACE2 interaction: synthesis, biological evaluation and computational analysis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has gained significant public health attention owing to its devastating effects on lives and livelihoods worldwide. Due to difficult access to vaccines in many developing countries and the inefficiency of vaccines in providing complete protection even with fully vaccinated persons, there remains the need for the development of novel drugs to combat the disease. This study describes the in vitro activity of a library of fifty-five spiro-fused tetrahydroisoquinoline–oxindole hybrids (spirooxindoles) as potential blocking agents of the interaction between the SARS-CoV-2 viral spike and the human angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor, essential for viral transmission. The synthesis was conducted by the Pictet-Spengler condensation of phenethylamine and isatin derivatives, while the screening against spike-ACE2 interaction was done using our previously described AlphaScreen fluorescent assay. The in vitro screening identified compound (11j) as the most active, showing a 50% inhibitory concentration (IC50) of 3.6 μM against SARS-CoV-2 spike/ACE2 interaction. Structure-activity relationships explained via molecular docking studies and the computation of binding free energy of each compound with respect to the spike/ACE2 protein-protein interaction showed that the most active compound possesses a bulky naphthyl group, which addresses voluminous hydrophobic regions of the ACE2 binding site and interacts with the hydrophobic residues of the target. Therefore, these compounds could be potentially useful in searching for SARS-CoV-2 spike/ACE2 interaction blocking agents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».