Haploinsufficiency of miR-143 and miR-145 reveal targetable dependencies in resistant del(5q) myelodysplastic neoplasm
Notice bibliographique
Résumé
Myelodysplastic neoplasms (MDS) are stem cell disorders characterized by ineffective hematopoiesis and risk of transformation to acute myeloid leukemia (AML). Chromosomal alterations are frequent in MDS, with interstitial deletion of chromosome 5q (del(5q)) being the most common. Lenalidomide is the current first-line treatment for del(5q) MDS and its efficacy relies on degradation of CK1α which is encoded by the CSNK1A1 gene located in the commonly deleted region (CDR) of chromosome 5q. However, lenalidomide-resistance is common, often secondary to loss-of-function mutations in TP53 or RUNX1. The CDR in del(5q) harbors several genes, including noncoding miRNAs, the loss of which contribute to disease phenotypes. miR-143 and miR-145 are located within the del(5q) CDR, but precise understanding of their role in human hematopoiesis and in the pathogenesis of del(5q) MDS is lacking. Here we provide evidence that deficiency of miR-143 and miR-145 plays a role in clonal expansion of del(5q) MDS. We show that insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) is a direct target of both miR-143 and miR-145. Our data demonstrate that IGF-1R inhibition reduces proliferation and viability of del(5q) cells in vitro and in vivo, and that lenalidomide-resistant del(5q) MDS cells depleted of either TP53 or RUNX1 are sensitive to IGF-1R inhibition. Resistant del(5q) MDS-L cells, as well as primary MDS marrow cells, are also sensitive to targeting of IGF-1R-related dependencies in del(5q) MDS, which include the Abl and MAPK signaling pathways. This work thus provides potential new therapeutic avenues for lenalidomide-resistant del(5q) MDS.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».