A comprehensive primer and review of PROTACs and their In Silico design
Notice bibliographique
Résumé
• Prior protein-protein docking greatly increases the success of structure-based design • The Rosetta suite excels among structure-based ternary complex prediction methods • Lysine density in ubiquitination zone reliably predicts degradation efficiency • Deep learning can model ligand-dependent multicomponent assemblies’ conformations • AlphaFold and RosettaFold trained on experimental data can reshape PROTAC design The cutting-edge technique of Proteolysis Targeting Chimeras, or PROTACs, has gained significant attention as a viable approach for specific protein degradation. This innovative technology has vast potential in fields such as cancer therapy and drug development. The development of effective and specific therapies for a range of diseases is within reach with PROTACs, which can target previously "undruggable" proteins while circumventing the off-target effects of conventional small molecule inhibitors. This manuscript aims to discuss the application of in silico techniques to the design of these groundbreaking molecules and develop PROTAC complexes, in order to identify potential PROTAC candidates with favorable drug-like properties. Additionally, this manuscript reviews the strengths and weaknesses of these methods to demonstrate their utility and highlights the challenges and future prospects of in silico PROTAC design. The present review provides a valuable and beginner-friendly resource for researchers and drug developers interested in using in silico methods for PROTAC design, specifically ternary structure prediction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,007 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».