Fludarabine during Lymphodepletion Chemotherapy Prior to CAR-T Cell Therapy in Adult Patients with Non-Hodgkin Lymphoma: Evaluation of a Pharmacokinetic Model and Exploration of Optimal Exposure
Notice bibliographique
Résumé
Background Optimal fludarabine exposure (cumulative area under the curve - AUC) during lymphodepletion chemotherapy (LD) has been associated with improved clinical outcomes for adult patients (pts) receiving CAR-T cell therapy for non-Hodgkin lymphoma (NHL), using a published population pharmacokinetic (popPK) model. This model has not yet been validated in NHL pts undergoing CAR-T cell therapy. The objectives of this study are to first to perform an external evaluation of the popPK model; second, to explore the relationship between fludarabine exposure and clinical outcomes after CAR-T cell therapy. Methods We conducted a prospective observational study. Pts provided 7 to 9 blood samples over 3 days during LD prior to CAR-T therapy. Fludarabine plasma concentration was determined by liquid chromatography-mass spectrometry. The external evaluation comprised a visual inspection of the predicted/measured concentrations, accompanied by a statistical evaluation (bias ± 20%; imprecision < 30%). A comparison was made between fludarabine exposure obtained using a priori (population predicted AUC – only covariates) or a posteriori (measured AUC - pts PK profiles and individual covariates) prediction. In addition, the clinical outcomes (progression-free survival, CRS, ICANS) after CAR-T were obtained from pts charts and stratified for measured fludarabine exposure. NONMEM and SPSS were used to perform pharmacokinetic and statistical analyses. Results A total of 100 samples were obtained from 13 pts (Figure 1) for determination of fludarabine concentrations. Population prediction performance of the published popPK model was unsatisfactory (bias -20.7%; inaccuracy 21.2%). However, when patient PK profiles and individual covariates were included, the predictive performance showed improvement (bias -0.85%; inaccuracy 3.04%). Measured fludarabine exposure was significantly different from the population predicted exposure (median cumulative AUC of 20.6 mg*h/L vs 18.1 mg*h/L, p < 0.01, paired t-test) (Figure 2). Median follow-up was 95 days after CAR-T infusion for all pts (range 31-210 days), with 4 out of 6 pts with cumulative AUC < 20 mg*h/L experiencing disease progression . No progression event occured among 7 pts with cumulative AUC ≥ 20 mg*h/L (Figure 3). No relationship was observed between fludarabine exposure and toxicity (CRS grade 1-2 in 92 % of pts, ICANS grade 1-4 in 53 % of pts). Conclusion In a real-world population of adult NHL pts, the measured fludarabine exposure is significantly higher than the predicted exposure from a published popPK model. Updating this model could enhance its predictive capabilities. The use of popPK-guided dosing to achieve the desired fludarabine cumulative AUC during LD remains a topic of interest and may lead to improved clinical outcomes in CAR-T cell therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».