FOXP3 and Helios Expressing CD4+ T Conventional Cells Correlate with T Cell Activation after Orca-T Allogeneic T Cell Immunotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is the only curative therapy for many hematologic malignancies . The primary non-relapse complication preventing the widespread use of allo-HSCT is graft-versus-host disease (GVHD). The use of T regulatory cells (Tregs) to prevent GVHD has emerged as a promising allogeneic T cell immunotherapy in the form of Orca-T. Orca-T consists of the sequential infusion of CD34+ hematopoietic stem cells and high-purity Tregs followed by conventional T cells. However, the precise differences in immune states which may influence clinical outcomes after Orca-T compared with unmanipulated peripheral blood stem cell (PBSC) grafts remains unexplored. Using peripheral blood specimens longitudinally collected between 3 weeks and 1 year after leukemia treatment, we report single-cell mRNA sequencing (scRNA-seq) and flow cytometric analysis of 51 HLA-matched patients receiving either Orca-T or unmanipulated PBSC grafts. Orca-T recipients exhibited increased frequencies of effector memory CD4+ T cells 3 weeks after treatment (47.0% Orca-T vs. 34.9% PBSC, p=0.003) and this difference persisted through 6 months after treatment despite the 50 to 100-fold reduced number of T cells infused with Orca-T. To identify potentially important T cell populations that drive clinical differences between Orca-T and unmanipulated PBSC grafts, sorted T cells subsets or whole PBSC from 16 total patients were captured for scRNA-seq analysis 3 weeks post-treatment ( Fig. 1A ). Transcriptomic analysis identified increased expression of FOXP3 and Helios (cluster 6) amongst CD4+CD25- T conventional cells (Tcons) in Orca-T treated patients ( Fig. 1B-D , 7.8% Orca-T vs. 3.0% PBSC, p=0.035). Using flow cytometry, we then confirmed the increased frequency of CD4+CD25-FOXP3+Helios+ Tcons - but not Tregs – 3 weeks post-treatment in patients receiving Orca-T (11.6% Orca-T vs. 4.4% PBSC, p=0.018). Further, we discovered that this T cell subset correlated significantly with the frequencies of multiple activated CD4+ and CD8+ T cell populations 3 months post-treatment, regardless of which therapy patients received ( Fig. 2A-B ). Overall, this study identifies an increase in T cell activation early after Orca-T immunotherapy , and we propose that the sequential addition of high-purity Tregs directs the immune reconstitution of CD4+ T cells towards a potentially immunomodulatory, FOXP3 and Helios-expressing phenotype. Further, we provide an in-depth examination of various immune activation states very early after cellular therapy for leukemia and we identify a novel T cell subset which may be predictive of long-term immune activation after T cell infusion.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».