Immunological biomarkers of response and resistance to treatment with cabozantinib and nivolumab in recurrent endometrial cancer
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Antiangiogenics combined with immune checkpoint blockade have become standard of care for recurrent endometrial cancer after standard platinum-based chemotherapy. To dissect mechanisms and define biomarkers associated with clinical outcomes to these combinations, we applied multidimensional immune monitoring to peripheral blood specimens collected from a randomized phase 2 trial of nivolumab with or without cabozantinib in 75 evaluable patients with recurrent endometrial cancer (NCI ETCTN 10104, NCT03367741). This trial demonstrated superiority of the combination to nivolumab alone. METHODS AND RESULTS: Using Olink proteomics, mass cytometry, tumor antigen-specific ELISA, and whole exome tumor sequencing, we identified longitudinal immune signatures specific to cabozantinib use, including an increase in plasma HO-1 and reduction in plasma vascular endothelial growth factor receptor 2, interleukin-12, and circulating plasmacytoid dendritic cells. Prior exposure to immunotherapy and carcinosarcoma histology had no adverse impact on clinical benefit or biomarkers, and copy-number high tumors were associated with increased plasma granzymes on combination treatment. Higher baseline plasma levels of myeloid-related markers (chemokine ligand 23/CCL23, colony-stimulating factor-1/macrophage colony-stimulating factor/CSF1) were associated with poor overall and progression-free survival, and lack of clinical benefit (defined as progressive or stable disease <6 months) following combination treatment (Kaplan-Meier, multivariate Cox, false discover rate <0.05). Patients with favorable outcomes had higher levels of activated T-cell markers (plasma ICOS-L, CD28) and exhibited spontaneous autoantibody titers to tumor antigen NY-ESO-1. Patients experiencing severe adverse events from the combination therapy had higher baseline levels of neutrophil-derived markers (CXCL1). CONCLUSIONS: Overall, this study highlights potential resistance and response mechanisms to nivolumab+cabozantinib and suggests prioritizing combination treatment in patients with activated T-cell immunogenicity profiles while exploring future combinatorial therapies targeting myeloid populations to overcome resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».