Mannose-6-phosphate attenuates acute lung injury by competitive release of acid sphingomyelinase from the mannose-6-phosphate receptor in endothelial caveolae
Notice bibliographique
Résumé
Background Platelet-activating factor (PAF)-induced pulmonary endothelial barrier failure is mediated by acid sphingomyelinase (ASM) translocation to caveolae. ASM, however, lacks a transmembrane domain for anchoring inside caveolae. We hypothesised that ASM anchors to cation-independent mannose-6-phosphate (M6P) receptor (CI-M6PR) in caveolae, from where it can be competitively released by M6P. Methods We explored ASM–CI-M6PR interactions using co-immunoprecipitation and proximity ligation assay in isolated lungs and human pulmonary microvascular endothelial cells. ASM release by M6P was determined in human pulmonary microvascular endothelial cells, isolated lungs andin vivo. The effects of M6P on 1) PAF-induced lung oedema formation and endothelial Ca2+concentration and 2) lung injury in acid instilled, overventilated mouse lungs were examined. ASM levels were measured in serum and bronchoalveolar lavage fluid of patients with acute respiratory distress syndrome. The TriNetX database was probed for associations of ASM-inhibiting tricyclic antidepressants with outcomes. Results Co-immunoprecipitation and proximity ligation assay revealed an ASM interaction with CI-M6PR in endothelial caveolae, which was further increased by PAF. M6P, but not glucose-6-phosphate, caused ASM release, thereby decreasing ASM content and activity in caveolaein vitro,in situandin vivo. Analogously, M6P, yet not glucose-6-phosphate, attenuated PAF-induced endothelial Ca2+influx and lung oedemain situ, and acute lung injuryin vivo. ASM levels were increased in serum but not bronchoalveolar lavage fluid in patients with acute respiratory distress syndrome. Use of tricyclic antidepressants was associated with better outcomes in patients with severe respiratory infections. Conclusions CI-M6PR anchors ASM in caveolae. M6P may hence present a promising target in ASM-related lung injury and oedema.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».