Bulky substrates of isoleucine 2-epimerase: α-Neopentylglycine and NV-5138
Notice bibliographique
Résumé
Isoleucine 2-epimerase from Lactobacillus buchneri ( Lb IleE) catalyzes the pyridoxal 5′-phosphate-dependent, reversible, racemization or epimerization of nonpolar amino acids at the C-2 position. The integral role of the enzyme in the biosynthesis of branched-chain d -amino acids makes it a potential target for the development of antimicrobial agents. Probing the hydrophobic active-site pocket with a series of alkyl boronic acids, we show that the hydrophobic pocket accommodates the neopentyl group with enhanced binding affinity relative to the sec-butyl group. Subsequently, we show that Lb IleE catalyzes the racemization of l - and d -α-neopentylglycine, exhibiting binding affinities for these substrates 6- and 24-fold greater than those for l -Ile and d - allo -Ile, but with catalytic efficiencies ( k cat / K m ) reduced 46- and 27-fold, respectively. NV-5138 is a ligand of the leucine-binding site of Sestrin2, which activates the mechanistic target of rapamycin complex1 (mTORC1) and is structurally similar to α-neopentylglycine. Our demonstration that Lb IleE catalyzes the racemization of l -NV-5138 ( k cat / K m = 2.2 ± 0.2 s −1 M −1 ), along with the fact that L. buchneri can be present in the human gut microbiome, suggests that formation of d -NV-5138 could occur in humans when l -NV-5138 is used as a pharmacological intervention for depression. • Alkyl boronic acids are weak inhibitors of isoleucine 2-epimerase (IleE). • IleE's active-site hydrophobic pocket accommodates the neopentyl group. • IleE catalyzes the racemization of l - and d -α-neopenylglycine. • NV-5138, an mTORC1 activator, is a substrate for IleE.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».