Impact of the loss of slc43a3 on 6-mercaptopurine absorption and tissue distribution in mice
Notice bibliographique
Résumé
6-Mercaptopurine (6-MP) is a nucleobase analog used in the therapy of acute lymphoblastic leukemia and inflammatory bowel disease. It is associated with numerous side effects including myelotoxicity, hepatotoxicity, and gastrointestinal complications, which can lead to patient adherence issues or discontinuation of treatment. This is further complicated by the wide variability in plasma levels of 6-MP and the therapeutic response to a standard dose. Although a number of enzyme polymorphisms have been linked to therapeutic response, it is unclear what factors underlie the variability in plasma levels. We have established that SLC43A3-encoded equilibrative nucleobase transporter 1 mediates the transport of 6-MP into cells in both mice and humans. To determine whether this transporter is critical for 6-MP absorption and biodistribution, we examined the effect of the genetic deletion of slc43a3 in mice on the absorption and tissue distribution of orally administered 6-MP. A high-performance liquid chromatography method was developed to measure tissue levels of 6-MP and its key metabolites, 6-methylmercaptoprine, 6-thiourate, and 6-thioguanine nucleotides. The results of this study show that loss of slc43a3 dramatically reduces the absorption of 6-MP from the gastrointestinal tract and attenuates the levels achieved in peripheral tissues. Furthermore, the loss of slc43a3 decreases the tissue:blood concentration ratios of 6-MP and its metabolites, particularly in those tissues that show high levels of expression of slc43a3, such as the heart and lungs. Therefore, it is possible that differences in SLC43A3 expression in humans may contribute to the variability seen in 6-MP plasma levels and therapeutic response. SIGNIFICANCE STATEMENT: The loss of slc43a3 in mice dramatically reduces the absorption and the biodistribution of the chemotherapeutic drug 6-mercaptopurine. These data suggest that variations in SLC43A3 expression in humans may contribute to the variability in plasma levels that have been reported when using this drug therapeutically.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».