Indigenous community-guided chemical genomic insight into synergy of rapamycin with nerolidol derived from a leaf extract of kānuka (Kunzea robusta) in Tairāwhiti, Aotearoa New Zealand
Notice bibliographique
Résumé
Maximizing efficacy and minimizing toxicity are essential in drug discovery. Utilizing a natural product combinatorial approach can offer a promising strategy to preserve bioactivity while reducing the dosage of potentially toxic drugs in patient treatment. Kānuka ( Kunzea robusta ) is a well-known endemic plant of Aotearoa New Zealand that has therapeutic value with traditional knowledge and preliminary laboratory studies indicating antimicrobial bioactivities, yet combinatorial bioactivity studies of this plant are non-existent. Via a research collaboration led by an Indigenous Māori social enterprise that ensured Indigenous landowners contributed biological material and knowledge with free, prior and informed consent at each stage of the study, we show that a steam extract of kānuka leaves has synergistic activity with the well-known immunosuppressive agent rapamycin resulting in amplified bioactivity in the model organism Saccharomyces cerevisiae. Network analysis of a genome-wide gene deletion screen suggested the extract increased the bioavailability of rapamycin. Subsequent fluorescent microscopy analyses revealed the importance of endocytic and oxidative stress pathways. Bioassay-guided metabolomic analyses elucidated the main component of the steam extract, α-pinene, to not be responsible for the synergistic bioactivity, rather, highlighting nerolidol as a strong synergistic candidate. Given rapamycin is an advanced compound in many clinical studies involving anti-cancer, anti-ageing, and anti-microbial activities, albeit associated with several toxic side-effects, this study provides mechanistic insight into this previously unknown bioactivity of kānuka leaves and illustrates how a lower, and safer, concentration of rapamycin could be potentially used in these diverse clinical settings.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».