Small Molecule Disruption of a Protein Disulfide Isomerase-Containing Multi-Protein Complex Causes Broad Cancer Selective Metabolic Collapse and Tumor Inhibition <i>in vivo</i>
Notice bibliographique
Résumé
Abstract PAV-620, and PAV-805 are chemical analogs from a protein assembly modulating small molecule lead series that displays broad anti-cancer activity. These compounds are active against all cancers in the NCI-60 cancer cell line screen, which is representative of diverse blood, brain, breast, colon, lung, ovarian, prostate, renal, and skin cancers. Safety in mice is observed up to doses of 10 mg/kg daily and nontoxicity to healthy human peripheral blood mononuclear cells at doses up to 20uM. The compounds are as efficacious as Paclitaxel in reducing tumor growth and metastasis in the aggressive 4T1 mouse allograft model for triple negative breast cancer. The mechanism of action of PAV-620 and PAV-805 in primary carcinoma cells under conditions inducing programmed cell death was found to be distinct from the cytotoxic mechanisms of Staurosporine, Paclitaxel, and Etoposide. PAV-805 was shown to target a small subset of protein disulfide isomerase (PDI) in a dynamic multi-protein complex enriched in the cancer hallmark proteins involved in reprogramming energy metabolism. These data suggest a new approach to cancer therapeutics, with selectivity arising not from targeting PDI itself, an abundant cellular protein, but from targeting a disease-associated assembly state of PDI-containing complexes as a therapeutically exploitable dimension of cancer biology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».