Deciphering per- and polyfluoroalkyl substances mode of action: comparative gene expression analysis in human liver spheroids
Notice bibliographique
Résumé
Understanding the mechanisms by which environmental chemicals cause toxicity is necessary for effective human health risk assessment. High-throughput transcriptomics (HTTr) can be used to inform risk assessment on toxicological mechanisms, hazards, and potencies. We applied HTTr to elucidate the molecular mechanisms by which per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS) cause liver perturbations. We contrasted transcriptomic profiles of PFOA, PFBS, PFOS, and PFDS against transcriptomic profiles from established liver-toxic and non-toxic reference compounds, alongside peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) agonists. Our analysis was conducted on metabolically competent 3-D human liver spheroids produced from primary cells from 10 donors. Pathway analysis showed that PFOS and PFDS perturb many of the same pathways as the known liver-toxic compounds in the spheroids, and that the cholesterol biosynthesis pathways are significantly affected by exposure to these compounds. PFOA alters lipid metabolism-related pathways but its expression profile does not closely match reference compounds. PFBS upregulates many degradation-related pathways and targets many of the same pathways as the PPAR agonists and acetaminophen. Our transcriptional analysis does not support the claim that these PFAS are DNA-damaging in this model. A multidimensional scaling (MDS) analysis revealed that PFOS, PFOA, and PFDS cluster together in the same multidimensional space as liver-damaging compounds, whereas PFBS clusters more closely with the non-liver-damaging compounds. Benchmark concentration-response modeling predicts that all the PFAS are bioactive in the liver. Overall, our results show that these PFAS produce unique transcriptional changes but also alter pathways associated with established liver-toxic chemicals in this liver spheroid model.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».