Targeting FEN1/EXO1 to enhance efficacy of PARP inhibition in triple-negative breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
• FEN1/EXO1 inhibition enhances PARP inhibition (PARPi) efficacy in 7/10 TNBC cell lines. • PARPi and FEN1/EXO1 inhibition synergize in PARPi-resistant cell lines and organoids that are BRCA1/2 wild-type. • FEN1/EXO1 inhibition sensitizes cell lines with acquired resistance to PARPi. • Synergy is mediated by enhanced DNA damage and DNA replication fork speed. Triple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive subtype of breast cancer. The only targeted therapeutic approach that has emerged for early TNBC patients with BRCA-mutations (BRCA MUT ) are PARP inhibitors (PARPi). In combination, PARPi may benefit a larger cohort of TNBC patients. We used our previously identified 63-gene signature that was associated with PARPi response to identify candidate genes that could be therapeutic targets. We selected FEN1 for further investigation since its knockdown was associated with an increase in G2/M arrest, DNA damage, and apoptosis. We first tested LNT1, a FEN1/EXO1 inhibitor, in a panel of 10 TNBC cell lines. LNT1 sensitivity was identified predominantly in BRCA1 -mutant/deficient cell lines. However, the combination of PARPi and LNT1 demonstrated a synergistic or additive effect in 7/10 cell lines, mainly in BRCA1/2 wild-type (BRCA WT ) and BRCA2 -mutant cell lines, with intrinsic and acquired resistance to PARPi. The greatest synergy was observed in a BRCA2 -mutant cell line with acquired resistance to olaparib (HCC1395-OlaR), with a combination index value of 0.20. In the synergistic cell lines, BT549 (BRCA WT ) and HCC1395-OlaR, the combination was associated with a rapid progression in DNA replication fork speed, an early and sustained increase in DNA damage in comparison to each of the single-agents. However, in the additive BRCA1/2 wild-type cell lines, MDAMB231 and HCC1806, the combination demonstrated a high DNA damage response that was largely driven by either talazoparib or LNT1. Therefore, targeting FEN1/EXO1 with PARPi is a promising targeted combination approach, particularly in the context of PARPi-resistant and BRCA WT TNBC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».