Spatial characterization of RPE structure and lipids in the PEX1-p.Gly844Asp mouse model for Zellweger spectrum disorder
Notice bibliographique
Résumé
Zellweger Spectrum Disorder (ZSD) is caused by defects in PEX genes, whose proteins are required for peroxisome assembly and function. Peroxisome dysfunction in ZSD causes multisystem effects, with progressive retinal degeneration (RD) among the most frequent clinical findings. However, much remains unknown about how peroxisome deficiency causes RD. To study RD pathophysiology in ZSD, we used the PEX1-p.Gly844Asp (G844D) mouse model, which represents the common human PEX1-p.Gly843Asp (G843D) variant. We previously reported diminished retinal function, diminished functional vision, and neural retina structural defects in this model. Here, we investigate the retinal pigment epithelium (RPE) phenotype, examining morphological, inflammatory, and lipid changes at 1, 3, and 6 months of age. We report that RPE cells exhibit evident degeneration by 3 months that worsens with time, starts in the dorsal pole, and is accompanied by subretinal inflammatory cell infiltration. We match these events with imaging mass spectrometry for regional analysis of lipids in the RPE. We identified 47 lipid alterations preceding structural changes, 9 of which localize to the dorsal pole. 29 of these persist to 3 months, with remodeling of the dorsal pole lipid signature. 13 new alterations occur concurrent with histological changes. Abnormalities in peroxisome-dependent lipids detected by LC/MS/MS are exacerbated over time. This study represents the first characterization of RPE in a ZSD model, and the first in situ lipid analysis in peroxisome-deficient tissue. Our findings uncover potential lipid drivers of RD progression in ZSD, and identify candidate biomarkers for retinopathy progression and response to therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».